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コラム
2026.10.15
【感染症内科ドクターの視点シリーズ22】
見逃せない抗菌薬の副作用
～NMTT基をもつ抗菌薬による出血リスク～
岡山大学学術研究院医歯薬学域 感染症学分野 教授
萩谷英大（はぎやひではる）先生
茨城県つくば市生まれ。岡山大学医学部卒業後、救急・集中治療領域での研鑽を経て、大阪大学医学部附属病院の感染制御部で感染制御・感染症診療を修得。総合内科専門医、日本感染症学会専門医／指導医、Certificate in Travel Health (CTH)、Certificate in Infection Control (CIC)など感染症関連の認定を取得。薬剤耐性菌が大好き（？）で、ヤバイ耐性菌が検出されたと聞くと逆にワクワクしてしまう性格を何とかしなければならないと感じている。
萩谷英大先生は、感染症の診断・治療と制御・対策、薬剤耐性、感染症の流行調査など、幅広い専門分野に精通されています。実際の現場で感染症診療や感染制御に従事すると同時に、研究活動にも注力されています。今回は、セフメタゾールやセフォペラゾンなど、NMTT基をもつセフェム系抗菌薬による凝固異常と出血リスクについて解説します。発症のメカニズムやリスク因子、投与後のモニタリング、異常を認めた場合の対応を紹介し、抗菌薬適正使用の観点から注意すべきポイントを整理します。
はじめに
皆さんは、抗菌薬治療中に凝固異常をきたしたケースを経験されたことはあるでしょうか。臨床現場に立つ方であれば、多かれ少なかれそういった場面に遭遇したことがあると思います。一般に、重篤な敗血症を発症すると、肝臓における凝固因子の産生低下や、全身での消費増大といったメカニズムにより凝固障害が生じます。加えて、抗菌薬の投与によって腸内細菌叢の乱れ（Dysbiosis）が引き起こされると、細菌由来のビタミンK産生が抑制されるため、さらに出血傾向をきたしやすくなります。その一方で、特定の抗菌薬がもつ「特有の化学構造」に起因して凝固異常をきたすケースも存在します。このメカニズムを知っているか否かで、適切な診療に大きな差が生じうるため、本稿ではこのテーマについて取り上げることにしました。
NMTT基含有セフェムとは
βラクタム系抗菌薬のうち、第二世代のセフメタゾール（セファマイシン系）やラタモキセフ（オキサセフェム系）、第三世代のセフォペラゾン（CPZ）などは、セフェム環の3位側鎖にNMTT（N-Methyl-Tetrazole-Thiol）基が組み込まれています（図1）。このNMTT基は、肝臓においてビタミンKエポキシド還元酵素を阻害し、ビタミンK依存性凝固因子（第II、VII、IX、X因子）の合成を抑制することで、低プロトロンビン血症およびプロトロンビン時間（PT）の延長を引き起こすことが知られています（図2）[1]。フロモキセフ（オキサセフェム系）はNMTT基の代わりに、類似構造のHTT（ヒドロキシエチルテトラゾールチオール：1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazole-5-thiol）基を3位側鎖にもっていますが、出血リスクが多少上昇することが分かっています。特にセフメタゾール（CMZ）は、嫌気性菌や基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生菌に対する抗菌スペクトラムを有しており、腹腔内感染症や術後感染予防などで頻用されているため、注意が必要です。また、一部の薬剤（セフォペラゾンやフロモキセフなど）では、低フィブリノーゲン血症も加わることで、さらに出血傾向が助長されることが指摘されています[2]。
NMTT基含有セフェムによる凝固異常に関する臨床研究
過去のメタアナリシス[3]や、大規模なデータベース研究（台湾のコホート研究[4]、国内の副作用自発報告データベース：JADER[5]、多施設後方視的研究[6]など）により、NMTT基含有セフェム系抗菌薬による出血性イベントのリスク増加が示されてきました。過去の15研究を統合解析したメタアナリシスでは、NMTT基含有セフェム投与におけるオッズ比（95%信頼区間）は、低プロトロンビン血症で1.68（1.28–2.20）、PT延長（PT-INR上昇）で2.05（1.40–3.01）、臨床的出血で1.36（0.92–2.01）でした[3]。また、台湾のコホート研究では、NMTT基含有セフェムまたはその他の抗菌薬を48時間以上投与された6,191名の患者を解析した結果、出血イベントのリスク（オッズ比、95%信頼区間）はセフメタゾールで2.88（2.08–4.00）、フロモキセフで1.35（1.09–1.67）、セフォペラゾンで4.57（2.63–7.95）と報告されています[4]。なお、セフォペラゾンは国内において肝胆道系感染症などで頻用されていますが、複数の症例報告やケースシリーズでも同様の出血リスクが示唆されており[7-11]、十分な注意が必要です。
NMTT基含有セフェムによる凝固異常の発生リスクとモニタリング
NMTT基含有セフェム系抗菌薬の投与から凝固異常が発現するまでの期間は比較的短く、特にセフメタゾール（CMZ）では、投与開始から数日〜1週間程度（中央値で3〜7日前後）で著明なPT延長（PT-INR上昇）や、消化管出血（下血など）をきたす症例が多く報告されています[12-15]。また、出血リスクを高める要因としては、表1に示すように、患者側のさまざまな背景因子が関与する可能性が指摘されています[1][14]。
| 長期の絶食・腸管安静 |
|---|
| 高齢 |
| 長期投与・高用量 |
| 重症患者・ICU管理 |
| 低栄養状態（ビタミンKの摂取量減少） |
| 下痢 (ビタミンKの吸収阻害 |
| 胆道疾患 (ビタミンKの利用障害：胆汁分泌不全によるビタミンK吸収能低下) |
| 肝、腎機能障害 (薬剤の代謝・排泄遅延) |
| ワーファリンの併用 |
国内2施設で実施されたレトロスペクティブ（後方視的）研究では、429例を解析した結果、PT延長（PT-INR上昇）と有意に関連した因子およびそのオッズ比（95%信頼区間）は、肝障害で5.65（1.69–18.91）、低栄養で6.32（3.14–12.74）、ワーファリン投与で98.44（7.05–1375.50）であったと報告されています[6]。とくにワーファリンの投与が出血リスクに強く関連することは明らかであり、NMTT基含有セフェム系抗菌薬を投与する際には、以下の点に十分留意しながらモニタリングを行うことが重要です。
①問診・身体所見：出血傾向（血尿、皮下出血、消化管出血など）の有無
②血液検査： PT-INRの定期的モニタリング
治療と予防
PT-INRの延長を認めた場合には速やかにNMTT基含有セフェムを中止して、ビタミンK製剤の点滴加療をすることが重要です。一方で、ビタミンKの予防的投与により凝固異常の出現が抑制できるかについてはエビデンスが確立していません。一部の報告では有効な可能性が報告されていますが、今後のさらなる検討結果が待たれます[16-17]。
最後に
今回は、抗菌薬投与に関連する凝固異常というニッチなテーマを取り上げました。普段はあまり意識されていない副作用かもしれませんが、重篤な結果を引き起こす可能性があり、しっかりと知っておきたいものです。抗菌薬適正使用活動の一環としても、「NMTT基含有セフェム（セフメタゾール・セフォペラゾンなど）が処方されているケースでは凝固系検査がチェックされているかを確認する」、というのも非常に良い取り組みだと思います。
【文献】
[1]Sattler FR, Weitekamp MR, Sayegh A, Ballard JO. Impaired hemostasis caused by beta-lactam antibiotics. Am J Surg 1988;155:30–9.
[2]Zhang L, Cai X, Peng F, Tian S, Wu X, Li Y, et al. Comparison of bleeding risk and hypofibrinogenemia-associated risk factors between tigecycline with cefoperazone/sulbactam therapy and other tigecycline-based combination therapies. Front Pharmacol 2023;14:1182644.
[3]Park GH, Kim S, Kim MS, Yu YM, Kim GH, Lee JS, et al. The association between cephalosporin and hypoprothrombinemia: A systematic review and meta-analysis. Int J Environ Res Public Health 2019;16:E3937.
[4]Chen L-J, Hsiao F-Y, Shen L-J, Wu F-LL, Tsay W, Hung C-C, et al. Use of hypoprothrombinemia-inducing cephalosporins and the risk of hemorrhagic events: A nationwide nested case-control study. PLoS One 2016;11:e0158407.
[5]Imai K, Ueda T, Ogawa Y, Tujii T, Nakashima M, Yahara M, et al. Adverse event profiles of coagulopathy-related events caused by intravenous cephalosporins using the Japanese adverse drug event report (JADER) database. BPB Reports 2025;8:75–9.
[6] Namiki T, Yokoyama Y, Kimura M, Fukuda S, Seyama S, Iketani O, et al. Identification of risk factors and development of a predictive model in patients using cefmetazole for international normalized ratio elevation. PLoS One 2025;20:e0322909.
[7]Wu Q, Wang L, Zhao R. Neglected vitamin K deficiency causing coagulation dysfunction in an older patient with pneumonia: a case report. BMC Geriatr 2022;22:628.
[8]Jones PG, Strother SV, Rolston KV, Fainstein V, Bodey GP. Hypoprothrombinemia in patients with cancer receiving cefoperazone and mezlocillin. Arch Intern Med 1986;146:1397–9.
[9]Strom BL, Schinnar R, Gibson GA, Brennan PJ, Berlin JA. Risk of bleeding and hypoprothrombinaemia associated with NMTT side chain antibiotics: using cefoperazone as a test case. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999;8:81–94.
[10] Katukuri GR, Maddala RNM, Ramamoorthi K, Hande M. Cefoperazone induced gastrointestinal bleeding. J Clin Diagn Res 2016;10:OD10-1.
[11]Hu H-R. Fatal vitamin K-dependent coagulopathy associated with cefoperazone/sulbactam: A case report. Drug Saf Case Rep 2019;6:6.
[12]Matsubara T, Touchi A, Harauchi T, Takano K, Yoshizaki T. Depression of liver microsomal vitamin K epoxide reductase activity associated with antibiotic-induced coagulopathy. Biochem Pharmacol 1989;38:2693–701.
[13] Gudivada KK, Krishna B, Sampath S. Cefoperazone-induced coagulopathy in Critically Ill Patients Admitted to Intensive Care Unit. Indian J Crit Care Med 2023;27:183–9.
[14] Kodama N, Matsumoto S, Matsubayashi S. A suspicious case of cefmetazole-induced hypoprothrombinemia. J Gen Fam Med 2017;18:258–60.
[15] Oka Y, Matsuda H, Miyazaki M. Severe hypoprothrombinemia caused by cefmetazole sodium in a patient undergoing hemodialysis: A case report. Ther Apher Dial 2022;26:844–5.
[16] Miao W, Guo J, Cheng H, Zhao Q. Risk factors for cefoperazone/sulbactam-induced coagulation disorder. Infect Drug Resist 2023;16:6277–84.
[17] Wu S, Wu G, Wu H. A comparison of coagulation function in patients receiving aspirin and cefoperazone-sulbactam with and without vitamin K1: A retrospective, observational study. Clin Ther 2021;43:e335–45.